今回は、米国食品医薬品局(FDA) が米国内の医薬品製造業者に対して発したデータ・インテグリティ（DI)の不備の指摘を含むウォーニング
レターを取り上げます。
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
出典： https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/unipack-llc-716621-12192025
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ Warning Letter 320-26-32 概要 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
2025年6月11日～6月30日のFDAによる米国ニュージャージー州の医薬品製造所の査察において、医薬品製造に関するCGMP違反が
みつかり、2025年12月19日付でウォーニングレターが発行されました。
●指摘１
貴社は、ロットがすでに出荷されたかどうかに関わらず、ロットまたはその成分が規格を満たさないという、説明のつかない矛盾や不具合を
徹底的に調査することを怠った。(21 CFR 211.192)
＜指摘１詳細＞
貴社は規格外(OOS)の結果やクロマトグラムの未知のピークについて適切な調査を実施することを怠った。例えば：
A.貴社の坐剤XXロットXXの3ヶ月の長期保存(25ºC/相対湿度60%)の安定性試験サンプルの分析結果は、坐剤１個あたりXX mg (許容範囲:
XX mg)だった。貴社の調査には複数回の再試験が含まれていて、結果は坐剤1個あたりXXからXX mgの範囲だった。貴社は、ラボのエラー
の確認はなく、分析結果の大きな違いについての説明もないまま、オリジナルのOOSの結果を無効にした。また貴社の調査では、製品を
販売するために出荷する前に根本原因を特定しておらず、是正処置の実施も怠った。我々は、同じロットの中間的試験(30ºC/相対湿度65%)
での安定性試験サンプルも分析の規格を満たしていなかったことに注目している。
B.貴社は、貴社の坐剤XXロットXXについて、含量均一性試験でXX % XX(許容範囲:XX %)のOOSの結果を得た。貴社の調査はオリジナル
のサンプルの再分析も含まれ、XX %のOOSの結果だった。しかしながら、貴社の調査は、OOSの結果の無効にし、最終的に当該ロットを出荷
するだけの科学的根拠に欠けていた。
C.未知のピークが、これに限定されないが、坐剤XXロットXXを含む複数の医薬品のHPLCクロマトグラムで積分または適切な調査がされ
なかった。また貴社は、同じ医薬品について、XXとXXの間のピーク保持時間を抑制した。ピークの積分の抑制や積分パラメータの制限は、
データ操作を防ぐために、バリデートされた方法で科学的に正当化され文書化されなければならない。
不十分な調査は、根拠のない根本原因、効果のない是正処置、安全で有効な医薬品を製造する貴社の製造能力を損なう問題の再発に
つながる可能性がある。
貴社は回答の中で、坐剤XXロットXXの安定性に関するOOSの結果を、注入の不適切な処理に起因するとしている。坐剤XXロットXXの
OOSの結果に関する貴社の回答は、当初の調査の結果を繰り返していて、査察中にレビュされた内容を超える追加のエビデンスや
分析結果の提供を怠っている。さらに貴社は、貴社の施設全体でHPLCの試験を中止したと述べている。また貴社は、坐剤XXロットXXに
おける未知のピークは添加剤によると説明しているが、ピークの積分の抑制や積分パラメータの制限に関する実務に対処することを怠って
いる。
貴社の回答は不十分である。貴社は、根本原因やCAPAの特定を含む、貴社の坐剤XXと坐剤XXのOOS結果に関する追加の調査の詳細を
提供することを怠っている。さらに貴社は、貴社のQUが、製品の出荷前に未知のピークを徹底的に調査することを怠った不備についての
根本原因を説明していない。そのうえ、貴社の施設においてHPLCの試験を中止するという約束は、堅牢な手順に従って将来の逸脱が調査
されることをいかに保証するつもりかについて言及していない。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・逸脱、不一致、苦情、OOSの結果、不具合の調査に関する貴社のシステム全体の包括的で独立したアセスメント
このシステムを修正するための詳細なアクションプランを提出せよ。貴社のアクションプランには、これに限定されないが、調査能力、
調査範囲の決定、根本原因の評価、CAPAの有効性、QUによる監督、文書化された手順の大幅な改善を含める必要がある。調査の全て
の段階が適切に実施されることを貴社がいかに保証するかについても説明せよ。
・貴社のCAPAプログラムに関する独立したアセスメントと改善計画
プログラムが、根本原因の効果的な分析を含むか、CAPAの有効性を保証しているか、調査の傾向を分析しているか、必要に応じて
CAPAプログラムが改善されているか、QUの最終的な判断が実施されているか、経営陣によって十分にサポートされているかを評価
するレポートを提供せよ。
・貴社のOOSのサンプルの試験及び再試験に使用されている試験方法の妥当性に関する徹底的なアセスメント
・現在米国市場にあり、この文書の日付時点で使用期限内にある米国向け製品について、全ての無効化されたOOS(工程内試験、
リリース試験、安定性試験を含む)の結果の回顧的な独立したレビュと、各OOSに関する以下の事を含む分析結果を要約したレポート：
〇無効化されたOOSの結果に関する科学的な正当化の理由とエビデンスが、ラボのエラーを決定的または非決定的に示しているか
どうか判断せよ。
〇ラボの根本的な原因を決定的に特定した調査に関して論理的根拠を示し、同じまたは類似の根本原因に対して脆弱なその他全て
の試験方法が改善のために特定されていることを保証せよ。
〇回顧的レビュにより明らかになった、ラボ内で決定的でない根本原因がみつかったか、または根本原因が特定されていない全ての
OOSの結果について、徹底的な製造のレビュ(例：ロットの製造記録、製造手順の妥当性、装置/施設の適合性、原材料のばらつき、
工程の能力、逸脱の履歴、苦情の履歴、ロットの不具合の履歴)を提出せよ。各調査に関し、潜在的な製造の根本原因のサマリと、
製造作業の改善策を提出せよ。
・貴社のOOSの結果の調査システムに関する包括的なレビュと、改善計画
CAPAは、これに限らないが、以下の事への対応を含む必要がある：
〇ラボの調査のQUの監督
〇ラボの管理の有害な傾向の特定
〇ラボのばらつきの原因の解決
〇ラボの原因が決定的に特定できない場合は、潜在的な製造の原因の徹底的な調査の開始
〇各調査とそのCAPAの適切な範囲設定
〇これら及びその他の改善を含む改訂されたOOSの調査手順
●指摘２
貴社は、制定された規格と標準に従っていることを保証するために必要な全ての試験から得られた完全なデータを含むラボの記録を
保証することを怠った。 (21 CFR 211.194(a))
＜指摘２詳細＞
貴社のラボの記録には、実施された医薬品の分析を裏付けるために全ての試験データが含まれていなかった。
□不完全なラボの記録
我々査察官は、貴社のラボノートへの記入が同時に行われていないことを確認した。例えば、我々査察官は、貴社の品質管理ラボに
おいて、坐剤XXの最終製品のリリース及び安定性試験用サンプルが入った、調製日が記録されていないメスフラスコを確認した。
貴社の分析者は、サンプルは2025年6月9日に調製されたと述べた。
しかしながら、貴社のラボノートの最後の記入日は2025年6月4日だった。さらに、サンプルの重量は粘着メモに記録されていて、
標準重量は記録されていなかった。データ・インテグリティを保証するために、全てのローデータは、観察または測定された時に管理
された文書に記録される必要がある。
我々査察官は、複数の高速液体クロマトグラフィ(HPLC)の注入がクロマトグラフィ・システムで適切に処理されていなかったことにも
気づいた。例えば、“XX”というタイトルのフォルダに保存されている電子記録には、約XX回のサンプル注入が行われたと記録されて
いた。しかしながら、結果が生成されたのは、約XX回の注入に関してのみだった。貴社には、貴社のラボのマネジャと品質部門(QU)が
これらの注入のローデータをレビュしたことを示すエビデンスがなかった。さらに、HPLCの監査証跡は、坐剤XXロットXXの3ヶ月の
安定性試験のサンプルは、2023年9月25日に注入されたことを示しているが、結果はHPLCシステムで処理されておらず、貴社の
ラボノートにも記録されていなかった。そのうえ、坐剤XXロットXXの24ヶ月の安定性試験のサンプルは、2025年4月29日に最初に
注入されたが、結果は報告されず、その後、同日に再投入され、合格結果が報告された。
全てのラボの記録は、処理が一貫して実施され再現可能であることを保証するために、完全で正確で同時に記録されていなければ
ならない。さらに、不完全なラボの記録は、逸脱を適切に調査する能力を奪う。
□不十分な電子記録の管理
貴社は、ラボの電子データの削除や改ざんを防止するための適切な管理を行っていない。例えば、貴社の分析者は、分析の計算に
使用されるスプレッドシートを含むデータ、ファイル、フォルダを変更・削除することが可能な、クロマトグラフィ・システムの管理者権限
を持っていた。さらに、システムの監査証跡の調査中に、我々査察官は、貴社の手順で義務付けられている評価報告書が作成されて
いないにも関わらず、“削除されたシステム”や“削除されたプロジェクト”のエラーを複数確認した。貴社の電子データのセキュリティ管理
の不備は、過去のFDAの査察中に確認され議論されたが、貴社は適切な是正措置を実施していなかった。適切な電子記録管理の欠如
は、貴社のラボのデータの信頼性と完全性を損なう。
□手動積分
貴社の分析者は、科学的な根拠や手順上の管理もなく、HPLCのピークの分析で手動積分を実施した。例えば、坐剤XX安定性試験
ロットXXに関するクロマトグラムに関する我々のレビュで、HPLC分析試験の主要なピークに関する一貫性のない積分の使用が明らか
になった。この一貫性のないHPLCのピークの積分は定量分析に適していない。
全てのデータは、QUの適切なアセスメントと判断を可能にするために、完全で、正確で、保管されていなければならない。貴社のデータ
の完全性に対する管理の欠如は、貴社の分析データの真正性や信頼性と、貴社の医薬品の品質に疑問を生じさせる。
貴社は回答の中で、全ての社内のHPLC試験は恒久的に中止され、全てのクロマトグラフィ分析は、適格性が評価されたサードパーティ
のラボに移行したと述べた。
貴社の回答は不十分である。社内のHPLC試験の廃止は、データ・インテグリティの根本的な違反に対処していない。さらに、貴社の
手動積分の業務の回顧的なレビュを含む、データ・インテグリティの不備の全容と影響を判断するための包括的なアセスメントが
貴社には不足している。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・文書化手順の不十分な箇所を特定するための、製造及びラボの作業全体で使用されている文書化システムの完全なアセスメント
貴社が貴社の作業全体で、帰属性、判読性、完全性、原本性、正確性、同時性のある記録が確実に保持するために、貴社の文書化
手順を包括的に改善する詳細なCAPAの計画を含めよ。
●指摘３
貴社は、成分、医薬品の容器、蓋、工程内原料、ラベル、製品が、同一性、濃度、品質、純度の適切な基準に準拠していることを保証
するために設計された、科学的に妥当で適切な規格、標準、サンプリング計画、試験手順を含む試験管理を制定することを怠った。
(21 CFR 211.160(b))
＜指摘３詳細＞
貴社には、最終製品が適切な同一性、濃度、品質、純度の標準に従っていることを保証すための適切な試験が不足していた。例えば、
米国薬局方(USP)の坐剤XXに関するモノグラフには、同定及びXXの測定に関する具体的な試験が含まれているが、貴社の最終製品
のリリース規格には、必要とされるこれらの試験が含まれていなかった。貴社は、2022年3月以降、USP試験基準を遵守せずに、
坐剤XXの約XXのロットを製造し販売した。さらに貴社の坐剤XXの最終製品のリリース規格に、USPモノグラフで要求されている
具体的な同定試験が含まれていなかった。
貴社は、貴社の試験方法及び規格が科学的に妥当で適切であること、または、現行のUSP公定書に記載されている方法と同等
もしくはそれ以上のものであることを確証することを怠った。
貴社は回答の中で、改善のために、試験上のギャップを特定するために貴社の製品規格をUSP及びCGMPの要件と比較したことを
認めている。その後貴社は、分析要件を満たすように製品規格を改訂し、更新された規格を、サードパーティのラボと共有した。また
貴社は、“関連する製品ライン全体のリスクベースの確認試験の計画”を実施していると述べている。
貴社の回答は不十分である。貴社は、契約ラボへの試験の移管の適切なタイムラインを提出することを怠った。さらに貴社は、試験
の不備が認められているにもかかわらず、リスクに基づく回顧的な試験を社内で継続することを提案している。そのうえ貴社は、
ラボの不備が完全に改善されていないまま、製品の製造と出荷を継続している。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社のラボの実務、手順、方法、装置、文書、分析者の能力に関する包括的で独立したアセスメント
このレビュに基づき、貴社のラボのシステムを改善し、効果を評価するための詳細な計画を提出せよ。
・ロットの処遇を判断する前に貴社の医薬品の各ロットを分析するために使用された試験方法を含む化学及び微生物学的な規格
のリスト
〇この文書の日付時点で使用期限内にある米国に出荷された医薬品の全てのロットの品質を判断するために、保管サンプルの
全ての化学及び微生物学的試験を実施するためのアクションプランとタイムライン
〇各ロットの保管サンプルから得られた全ての試験結果のサマリ
もし、それらの試験で基準を満たさない医薬品が判明した場合は、顧客への通知や製品の回収などの迅速な是正処置を講じよ。
●データ・インテグリティの改善
貴社の品質システムは、貴社が製造した医薬品の安全性、有効性、品質を裏付けるためのデータの正確性と完全性を適切に保証
していない。CGMPに従ったデータ・インテグリティの手順を制定して遵守するガイダンスについては、以下のFDAのガイダンス文書
Data Integrity and Compliance With Drug CGMPを見よ。
我々は、データ・インテグリティの問題を特定し改善した経験を持つ独立した第三者のコンサルタントを雇うことを強く勧める。
この文書の回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社の独立した第三者のコンサルタントの役割と責任を規定した契約書のコピー
貴社の改善活動の一環として作成されたプロトコル、システムベースのアセスメント、報告書のコピーも含めよ。
・貴社の製造した医薬品を試験する契約施設の適格性評価及び監督のためのプログラムのサマリ
・データの記録、報告の不正確な範囲の包括的な調査
貴社の調査には、以下の事を含める必要がある：
〇詳細な調査のプロトコルと方法；アセスメントの対象となる全てのラボ、製造作業、システムのサマリ；貴社が調査の除外を
提案する作業の正当性
〇不正確なデータの性質、範囲、根本原因を特定するための、現在及び以前の従業員のインタビュ
我々は、これらのインタビュは、適格な第三者によって実施されることを勧める。
〇貴社の施設におけるデータ・インテグリティの不備の範囲のアセスメント
省略、変更、削除、記録の破壊、非同時の記録の完成、その他の不備を特定せよ。貴社が発見したデータ・インテグリティの
欠落している貴社施設の作業の全ての部分について説明せよ。
〇データ・インテグリティの欠落の性質に関する包括的で回顧的な評価
我々は、潜在的な違反が特定された分野の専門知識を持った適格な第三者が、全てのデータ・インテグリティの欠如を評価
することを勧める。
・見つかった不備が貴社の医薬品の品質に与える潜在的な影響の現在のリスクアセスメント
貴社のアセスメントには、データ・インテグリティの欠如の影響を受けた医薬品のリリースにより引き起こされる患者へのリスク
の分析と、継続的な作業により引き起こされるリスクの分析を含めるべきである。
・全体的な是正処置・予防処置の計画の記述を含む、貴社の経営戦略
貴社の戦略には、以下の事を含む必要がある：
〇分析データ、製造記録、FDAに提出される全てのデータを含む貴社で生成する全てのデータの信頼性と網羅性をいかに保証
するつもりかについて述べた詳細な是正処置の計画
〇現在のアクションプランの範囲と深さが、調査とリスクアセスメントで見つかったものに見合っているというエビデンスを含む、
貴社のデータ・インテグリティの欠落の根本原因の包括的な記述
データ・インテグリティの欠落の責任を持つ個人が、貴社のCGMP関連データまたは医薬品申請データに影響を与えることが
出来る状態のままかどうかを示せ。
〇顧客への通知、製品回収、追加試験の実施、安定性を保証するために貴社の安定性プログラムへのロットの追加、医薬品申請
アクション、苦情のモニタリングの強化等、患者を守り、医薬品の品質を保証するために貴社がとった、またはとろうとしている
暫定的な手段
〇貴社のデータの完全性を保証するために設計された、手順、プロセス、方法、管理、システム、管理監督、人的資源(例：トレー
ニング、職員の改善)に対する改善の取り組みと強化について述べた長期的な手段
〇貴社がデータ・インテグリティの改善のプロトコルを実行した後、是正処置・予防処置(CAPA)の効果を評価する助けをする
ために少なくとも2年間、広範囲な年次照査を実施する適切なコンサルタントを雇うというコミットメント
〇データ・インテグリティの懸念を報告する従業員から匿名の苦情を受け取る権限を持ち、その権限で潜在的な違反を迅速に
調査(必要に応じて外部機関からの専門知識と共に、独立した品質保証の機能による)することを保証するチーフ・インテグリティ・
オフィサを雇う場合はFDAに通知せよ。
〇すでに進行中または完了した上記活動に関するステイタス・レポート
●CGMPコンサルタントの推奨
貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社は、貴社がCGMPの要件を満たすのを助けるために21 CFR 211.34に記載された適格性
のあるコンサルタントを雇う必要がある。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを遵守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、継続的にCGMP
遵守を保証するために、全ての不備とシステムの欠陥を解決する責任が残る。
●結論
この文書で挙げた違反は、貴社の施設に存在する違反の包括的なリストではない。貴社には、調査して違反の原因を判断し、再発や
その他の違反の発生を防止する責任がある。
全ての違反を速やかに是正せよ。この問題に即座かつ適切に対処しない場合、差し押さえや差止命令など、予告なく規制措置または
法的措置が取られる可能性がある。違反が未解決の場合、他の連邦機関との契約を締結できなくなる可能性もある。
違反に対処しない場合、FDAは輸出証明書の発行を保留する可能性もある。全ての違反に完全に対応がなされ、我々が貴社のCGMP
の遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者としての新しい申請やリストの補完の承認を保留するだろう。また我々は、貴社
が全ての違反に対する是正処置を完了したことを確認するために再査察を行うかもしれない。
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よく見かける、OOSの不十分な調査(指摘１)や、最終製品の不十分な試験(指摘３)の指摘に加え、指摘２では、非同時の記録作成、
システムへのアクセス管理の不備、データの管理の不備により、データ・インテグリティの欠如が指摘されていました。
ALCOA(帰属性(Attributable)、判読性(Legible)、同時性(Contemporaneous)、原本性(Original)、正確性(Accurate))と、
完全性(Complete)が保証された記録の重要性をあらためて認識させる指摘内容だと思います。
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