今回は、米国食品医薬品局(FDA) が中国の製薬会社に対して発したウォーニングレターを取り上げます。
注：文中のXXはウォーニングレターでマスキングされている文言及び具体的な社名・品名等です。
出典： https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jiangmen-shuizirun-sanitary-articles-co-ltd-722974-09232026
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊ Warning Letter 320-26-130 概要 ＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
2025年11月3日～11月7日のFDAによる中国の医薬品製造所の査察において、医薬品製造に関するCGMPからの
重大な逸脱がみつかり、2026年9月23日付でウォーニングレターが発行されました。
●指摘１
無菌であることをうたう製品における微生物汚染を防止するための手順の確立の不履行(21 CFR 211.113(b))
＜指摘１詳細＞
貴社のXX(例：XX)のいくつかは“無菌”と表示されている。我々は、貴社のXXを含むOTC医薬品は滅菌されていない
ことを確認した。我々のFDA Form 483に対する貴社の回答において、貴社は“我々のXXは、試験成績書(COA)で
規定された微生物限度をクリアするように設計された管理された工程のもとで製造されている”と述べた。注目すべき
は、貴社のラベルは無菌と表示されているにもかかわらず、貴社のCOAは貴社の医薬品が無菌であることを示して
いない。
無菌医薬品XXはXXによって使用されるが、無菌と表示されている場合は、無菌性を保証するための管理体制が整っ
ていなければならない。査察では、貴社が医薬品の出荷時に無菌試験を実施していないことを確認した。
貴社のXX試験に関する規格と分析方法は、最終製品の品質基準を中国の規格XXに準拠して試験していて、合格基
準は、好気性細菌総数≦XX cfu/g、カビおよび酵母≦XX cfu/g、糞便性大腸菌群はなしとなっている。出荷されたXX
のロット番号XXのXXに関する微生物数測定ラボワークシートのデータでは、好気性細菌総数がXX cfu/gと記録され
ていた。この規格は、無菌と表示された医薬品としては不合格である。
無菌をうたう医薬品は、無菌性保証を含む、21 CFR 211 のCGMP要件を遵守しなければならない。
この文書への回答の中で、米国で流通している無菌とラベル表示された貴社のOTC医薬品のロットについて、顧客へ
の通知、回収、市場からの撤退の可能性も含む、製品の品質と患者の安全性に関するリスクに対処するためのアクシ
ョンプランを提出せよ。
●指摘２
貴社は、各成分のサンプルについて、同一性と、純度、濃度、品質に関する全ての適切な文書化された規格への適合
性を試験することを怠った。また貴社は、貴社の成分のサプライヤの分析試験の信頼性を適切な間隔でバリデートし
確証することを怠った。(21 CFR 211.84(d)(1), 211.84(d)(2), 211.110(c))
＜指摘２詳細＞
貴社は、OTC医薬品の製造に使用される入荷した成分(例：XX）の各ロットについて、出荷単位で適切な同一性試験
を実施することを怠った。また貴社は、医薬品の製造に使用する、一部はXXを含む複数のXXの成分を購入している
が、工程内の原材料について、同一性、濃度、品質、純度に関する適切な試験を実施していない。例えば、XXの各成分
がXXに関連する安全性限界を満たしていることを確認していなかった。いずれの場合も、貴社は、各サプライヤの
分析試験の信頼性を適切な間隔で確認することなく、サプライヤの分析証明書に頼っていた。
高リスクの医薬品の成分XXの同一性試験には、成分がXXのそれぞれのレベルの関連する安全性限界を満たして
いることを保証するために、米国薬局方(USP)に規定された限度試験を含む。貴社は、USPの同一性試験または
これらの有害不純物を検出するUSPと同等のバリデート済みの方法を使って、出荷単位で各ロットの同一性試験を
実施しなかったので、貴社はこれらの成分が貴社の医薬品の製造に使用するために使用できることを保証すること
を怠った。
〇XX
貴社は、原薬の成分として使用されるXXの各ロットを出荷単位で適切に試験することを怠った。XXに汚染されたXX
の使用は、世界中の人々にさまざまな致命的な中毒事件を引き起こしてきた。FDAのガイダンス文書XXを参照せよ。
〇XX
貴社は、XXの汚染について、不活性成分として使用されるXXの各ロットを出荷単位で適切に試験することを怠った。
XXに汚染された成分の使用は、世界中の人々にさまざまな致命的な中毒事件を引き起こしてきた。FDAのガイダンス
文書XXを参照せよ。
貴社は回答の中で、米国向けOTC医薬品に使用される全ての原材料の規格を、少なくとも1つの特定の同一性試験
を含めるように更新すると約束している。貴社の回答は不十分である。貴社は必要に応じて、有害な不純物を検出する
ための限度試験を含む同一性試験を明記するのを怠った。
適切な試験を実施しない限り、貴社は、製造される医薬品に使用される前に、成分および購入した中間原料XXが適切
な仕様に適合しているという適切な保証を持っていない。製造業者として適切な品質を保証するために、貴社には、
医薬品の成分および購入した中間原料XXを製造に使用する前に、サンプリング、試験、検査をする責任がある。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・成分または購入した中間原料XXの各ロットについて、同一性、濃度、品質、純度に関するすべての適切な規格に
適合していることをいかに試験するつもりかの説明。
もし貴社が、各成分のロットの濃度、品質、純度を個別に試験する代わりに、貴社のサプライヤの(COA)の結果を
受け入れる場合、サプライヤの結果の信頼性を初期のバリデーションおよび定期的な再バリデーションによって
いかに確実に確立するかを明記せよ。さらに、入荷する成分のロットごとに、少なくとも1つの特定の同一性試験を
常に実施するという約束を含めよ。XXおよび特定のその他の高リスクの成分については、米国薬局方(USP)モノ
グラフのXXの実施が含まれることに留意せよ。
・この文書の日付から30暦日以内に、医薬品の製造に使用される高リスクの医薬品の成分の全てのロットの保管サン
プルから得たXX試験の結果を提出することを約束せよ。あるいは、成分のロットの保管サンプルが入手できない場合
は、XXの存在について、関連する全ての最終医薬品のロットの保管サンプルの試験を実施せよ。
・XXの汚染のリスクがある成分XX(これに限らないが、XXを含む)を含む有効期限内の医薬品の完全なリスクアセス
メント
XXを含む可能性のある成分の全てのロットと関連する全ての医薬品の安全性を判断するために、顧客への通知や
汚染された全てのロットの回収を含む、迅速で適切な措置を講じよ。将来のサプライチェインの安全性を確保する
ために、これに限らないが、入荷した原材料の全てのロットは十分に適格性が評価された製造業者からのもので
あり危険な不純物が含まれてないことの保証を含む、追加の適切な是正処置・予防処置(CAPA)を特定せよ。これ
らのアクションは、この文書への回答の中で明記せよ。
・製造への使用の可否を判断するために、高リスクの医薬品成分の入荷した各ロットを試験する際に貴社が使用する
化学および微生物学的な品質管理の規格を明記せよ。
・ばらつきの要因となる可能性のある上流工程の各ステップに焦点を当てた、工程内モニタリングおよびサンプリン
グ業務の包括的なアセスメント
以下のことを改善するための改善計画を提示せよ：(1)工程内のばらつきの検出、(2)上流工程の管理、(3)サンプリ
ング計画。
・成分、容器、蓋の全てのサプライヤが適格性を評価されていて、原材料には適切なデータに基づいて適切な使用
期限やリテスト日が付与されているかどうかを判断するための貴社の原材料システムの包括的で独立したレビュ
レビュでは、入荷した原材料の管理が、不適切な成分、容器、蓋の使用を防ぐために適切かどうかも判断する必要が
ある。
・成分の各製造業者のCOA(分析証明書)の信頼性を評価するために、全ての成分の試験から得られた結果のサマリ
このCOAのバリデーションプログラムを記述したSOPも提出せよ。
・貴社が製造する医薬品の試験を行う委託施設の適格性評価および監督に関する貴社のプログラムのサマリ
●指摘３
貴社の品質管理部門は、製造された医薬品がCGMPに準拠し、同一性、濃度、品質、純度に関して制定された規格を
満たすことを保証する責任を果たすことを怠った。(21 CFR 211.22)
＜指摘３詳細＞
貴社の品質部門(QU)は、貴社の医薬品の製造作業を適切に監督していなかった。例えば、貴社のQUは以下のことを
保証することを怠った：
・作業実施時に実行された製造及びプロセス管理機能の適切な文書化(21 CFR 211.100(b))
・製造工程およびXXシステムの適切なバリデーション(21 CFR 211.100(a))
・製造およびプロセス管理に関する適切な文書化された手順(21 CFR 211.100(a))
・適切な安定性試験プログラム(21 CFR 211.166)
・適切な最終製品試験(21 CFR 211.165(a), 211.165(b))
貴社の品質システムは不十分である。GMP規制21 CFR Part210, 211の要件を満たすために品質システムとリスク
マネジメントアプローチを実装する助けとして、FDAのガイダンス文書ICH Q10 Pharmaceutical Quality Systems
とQuality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulationsを見よ。
この文書への回答の中で、以下の情報を提供せよ：
・貴社のQUが効果的に機能するために権限とリソースが与えられていることを保証するための包括的なアセスメント
と改善の計画
アセスメントには、これに限定されないが、以下のことを含むべきである：
〇貴社で使用されている手順が安定していて適切かどうかの判断
〇適切な業務の遵守を評価するための、貴社の作業全体のQUの監督に関する規定
〇QUがロットの処遇を判断する前の、各ロットとそれに関連する情報の完全で最終的なレビュ
〇全ての製品の同一性、濃度、品質、純度を保証するための、調査及びその他全てのQUの職務遂行の監督と承認
●ロットの識別
CGMPは、ロット番号、管理番号、バッチ番号を、医薬品またはその他の原材料のバッチまたはロットの製造、加工、
包装、保管、流通の完全な履歴を特定できる、文字、数字、記号、またはそれらの組み合わせによる固有の番号と定義
している。貴社の記録及び情報のさらなるレビュの結果、貴社は、１つの発注書に基づいて出荷された異なる製品に
同じロット番号を割り当てていることが判明した。貴社は異なる有効成分、管理の経路、使用説明書、製造日の異なる
医薬品を同じロット番号で識別している。製造履歴やロットの管理を特定できるロット番号または管理番号を用いて
医薬品を一意に識別するための文書化された手順を確立する必要がある。(21 CFR 211.130(c))
●医薬品の回収
2026年2月3日、4日、5日に、現在米国市場に流通している無菌と表示され、使用期限内の貴社のXXの回収について
話し合う電話会議を要請するために貴社に連絡を試みた。我々は貴社が登録している米国の代理人にも連絡を試み
た。しかし、我々の直接の連絡の試みに対して、現在まで貴社からも貴社の米国代理人からも回答がない。我々は、
現在流通していて有効期限内の無菌と表示されたXXの全てのロットを米国市場から回収することを推奨する。
●CGMPコンサルタントの推奨
我々が貴社で確認した違反の性質に基づき、貴社は、貴社の作業を評価し、CGMPの要件を満たすために貴社を
助けるために21 CFR 211.34に記載された適切なコンサルタントを雇うべきである。適切なコンサルタントは、貴社
がFDAと共に貴社のコンプライアンス状態の解決を達成しようとする前に、CGMP遵守について貴社の全ての作業
に関する6つのシステム(※)の包括的な監査も実施し、是正処置・予防処置の完了と効果を評価する必要がある。
貴社のコンサルタントの使用は、CGMPを遵守するための貴社の義務を軽減するものではない。貴社の経営陣には、
継続的なCGMP遵守を保証するために、全ての不備とシステム上の欠陥を解決する責任が残る。
※6つのシステム：品質システム、設備&装置システム、原材料システム、製造システム、包装&ラベル貼付システム、
試験管理システム
●結論
貴社には、違反を調査して根本原因を特定し、これらの違反やその他の違反が発生しないよう、将来にわたって継続
的なコンプライアンスを保証するために是正処置・予防処置を実施する責任を負う。
FDAは、貴社から米国に輸入のために提供される全ての医薬品及び医薬品製品に対し、2026年4月20日に輸入警告
措置66-40を発した。
全ての違反に完全に対応がされ、我々が貴社のCGMPの遵守を確認するまで、FDAは貴社の医薬品製造業者として
の新薬の申請やリストの補完の承認を保留するだろう。我々は、貴社が全ての違反に対する是正処置を完了したこと
を確認するために再査察を行うかもしれない。
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今回は、中国の企業に対するウォーニングレターを見てみました。
指摘２では、原材料の各ロットについて、出荷単位で適切な同一性試験を行っていなかったことが取り上げられて
いました。同じメーカーロットの原材料が異なるタイミングで入荷した際、前回の受入試験の情報をもとにノーチェック
で受け入れたり、前回受入時と同じ自社ロット番号を付与するのは、たまにある話のように思います。
この機会に、現場のオペレーションを再確認するのもよいかもしれません。
一点、ロットの識別のパラグラフで、“貴社は、１つの発注書に基づいて出荷された異なる製品に同じロット番号を割り
当てていることが判明した。”という記述に違和感を覚えました。品目Noとロット番号の組み合わせにより、個々の
識別やトレースは行えるので、異なる製品に同じロット番号がついていてもいいと思うのですが、ここではそれをNG
と言っているようで（単なる言い回しの問題かもしれませんが）少々気になりました。
